Après avoir fréquenté le Cours Forent, Emmanuelle Devos débute au théâtre dans " Mephisto ", " Le Cid " et " Iphigénie ". Noémie Lvovsky lui propose son premier rôle au cinéma dans DIS-MOI OUI, DIS-MOI NON. Première collaboration avec une réalisatrice qu'elle retrouvera ensuite à 3 reprises : EMBRASSE-MOI, OUBLIE-MOI et LA VIE NE ME FAIT PAS PEUR.
LA SENTINELLE, mis en scène par Arnaud Desplechin, présenté au Festival de Cannes en compétition en 1992, la révèle à un public plus large. Au cours des années qui suivent, outre de nouvelles collaborations avec Arnaud Desplechin, de jeunes réalisateurs français font régulièrement appel à elle. Elle tourne notamment sous la direction d'Eric Rochant, Agnès Merlet, Dante Desarthe et Pascal Bonitzer.
En 2001, Jacques Audiard lui confie le rôle principal féminin de SUR MES LÈVRES, aux côtés de Vincent Cassel, pour lequel elle a obtenu cette année le César de la Meilleure Actrice.