'Priest' se déroule dans un monde alternatif, ravagé par des siècles de guerres entre les hommes et les vampires. L’histoire est centrée sur Priest, un prêtre guerrier légendaire, qui a pris part au conflit avec les vampires et qui vit à présent dans l’obscurité, aux côtés d’autres humains opprimés, dans des villes murées aux accents dystopiques, administrées par l’Église. Mais, lorsque sa nièce est kidnappée par une horde de vampires meurtriers, Priest rompt ses voeux sacrés pour s’aventurer à l’extérieur et se lance dans une quête obsessionnelle à la recherche de la jeune fille, afin de la retrouver avant qu’ils n’en aient fait l’une des leurs. Il est accompagné dans sa croisade par le fiancé de sa nièce, un jeune chérif à la gâchette facile, et par une ancienne prêtresse-guerrière qui possède des aptitudes au combat héritées de l’au-delà.