S 21 désigne le Monti Santesok S 21, le principal "bureau de la sécurité" du Kampuchea démocratique des Khmers rouges. Près de 17000 prisonniers y ont été détenus, torturés, interrogés puis exécutés entre 1975 et 1979. Trois d'entre eux seulement sont encore en vie. Le film tente de comprendre les mécanismes de la mise en application méthodique d'une des idéologies les plus terrifiantes du XXe siècle, celle du régime Khmer rouge. Pendant près de trois ans, Rithy Panh et son équipe ont entrepris une longue enquête auprès des rares rescapés, mais aussi de leurs anciens bourreaux. Ils les ont convaincus de revenir sur le lieu même de l'ancien S 21, actuellement reconverti en musée du génocide, pour confronter leurs témoignages.