Le film suit les meilleures amies de toujours, Odette (Aunjanue Ellis-Taylor), Barbara Jean (Sanaa Lathan) et Clarice (Uzo Aduba), connues de tous sous le nom de "Les Suprêmes", qui partagent les liens indéfectibles de la sororité après avoir traversé les épreuves de la vie pendant des décennies. Aux joies et aux chagrins de l’existence, au mariage et aux enfants, à l'amour et au deuil s’ajoutent aujourd’hui les peines de cœur et la maladie. Face à ces nouvelles adversités qui menacent de faire ressurgir un passé qu’elles pensaient révolu, "Les Suprêmes" voient leurs liens d’amitié mis à rude épreuve et endurer les moments les plus difficiles qu'elles aient jamais eu à affronter…