Ramona, une jeune fille de dix ans débordante d'énergie et d'imagination, ne cesse de se mettre les deux pieds dans les plats, tant à l'école qu'à la maison, où elle fait tache entre sa grande soeur Beezus et bébé Roberta. Heureusement, tante Bea, qui la comprend mieux que quiconque, la soutient en toute circonstance. Or, quand un ancien amoureux revient courtiser cette dernière, Ramona voit son équilibre menacé. Plus grave encore, son père, qui a récemment été congédié, ne parvient toujours pas à se retrouver un travail, ce qui est source de tensions dans la maison. Devront-ils vendre leur maison ? Et pour aller où ? Dans l'adversité, Ramona travaille d'arrachepied afin de trouver des solutions aux multiples ennuis de sa famille avec, le plus souvent, des résultats aussi loufoques que contre-productifs.