Après un an de vie commune, Joel et Clementine ne voient plus que les mauvais côtés de leur tumultueuse histoire d'amour. Tout ce qui faisait le charme de leur idylle naissante – les coups de folie et les élans incontrôlés d'une fille fantaisiste et versatile, les incorrigibles petites manies d'un garçon mélancolique et renfermé – leur est devenu insupportable. Et Clementine, qui n'arrivait jamais à se fixer, a pris la décision radicale de faire effacer de sa mémoire toute trace de cet amour. Opération réussie : elle n'a désormais en tête plus la moindre image de Joel. Effondré, celui-ci contacte l'inventeur du procédé Lacuna, le Dr. Mierzwiak, pour qu'il extirpe également de sa mémoire tout ce qui se rattachait à Clementine. Deux techniciens, Stan et Patrick, s'installent à son domicile et se mettent à l'œuvre, en présence de la secrétaire, Mary. Les souvenirs commencent à défiler dans la tête de Joel, des plus récents aux plus anciens, et s'envolent un à un, à jamais. Mais en remontant le fil du temps, Joel redécouvre ce qu'il aimait depuis toujours en Clementine – l'inaltérable magie d'un amour dont rien au monde ne devrait le priver. Luttant de toutes ses forces pour préserver ce trésor, il engage alors une bataille de la dernière chance contre Lacuna…