Destroy All Neighbours suit William Brown (Jonah Ray Rodrigues), un ingénieur du son frustré qui rêve de composer un album de rock progressif épique. La détermination de William est contrecarrée par son nouveau voisin, Vlad (Alex Winter), un fou incroyablement répugnant et horriblement bruyant. Les bruits horribles et la musique forte de Vlad rendent William fou. Il perd sa petite amie. Il perd son emploi. Et puis, il perd la tête. William décide d'affronter Vlad et, au cours de la dispute, le tue accidentellement. La tête coupée de Vlad revient déterminée, narguant et rabaissant William. Une mort accidentelle de personnes dans la vie de William en entraîne une autre. William se retrouve bientôt entouré des fantômes de ses victimes assassinées. Le voyage dérangé de découverte de soi de William l’amène à demander l’aide de voisins morts-vivants pour terminer l’enregistrement de son album de rock progressif.